妇科肿瘤标志物详解

　　【摘要】所谓妇科肿瘤标志物，就是指偏向于妇科方面的一些肿瘤标志物，它的检测对于指导和治疗妇科肿瘤具有重要意义和作用。

　　妇科肿瘤标志物是什么
　　妇科肿瘤标志物(tumor marker)是指肿瘤组织及细胞所产生的活性物质的异常表达，并可以 此诊断或监测肿瘤的发展。肿瘤标志物在正常组织或良性疾病不产生或产量甚微，而肿瘤病 人的组织、体液及排泄物中则有大量分泌，所测的值异常升高。现今发现与妇科肿瘤有关的 标志物多达数十种，多数敏感性及特异性并不高，也有一些对临床及病情监测有重要参考价 值。

　　妇科肿瘤标志物的类别
　　1、胚胎、胎盘性肿瘤标志物
　　组织癌变后，曾在胚胎或胎盘时产生的物质又可重新表达，从而作为肿瘤标志物。常用的有甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)、绒毛膜促性腺激素(hCG)、妊娠性糖蛋白(SP1)及碱性胎 蛋白(basic fetoprotein,BFP)。AFP是卵巢内胚窦瘤及含有内胚窦瘤成分的生殖细胞肿瘤标 志物。CEA在卵巢粘液性囊腺癌、宫颈粘液性腺癌可以升高。hCG、SP1在滋养叶细胞肿瘤的 诊断、治疗及随访中具有重要意义。hCG还是原发卵巢绒癌以及卵巢混合性生殖细胞肿瘤标 志物。
　　2、糖链抗原肿瘤标志物
　　细胞癌变时，细胞表面发生了许多改变，其中糖类抗原的改变最明显。目前常用的CA(cance r antigen)类肿瘤标志物几乎全是糖链抗原标志物。自1975年Kohler和Milstein建立杂交 瘤 方法以后，应用单克隆抗体研究糖链抗原取得了迅速发展。糖链有糖脂及糖蛋白两大类，妇 科常用的糖链抗原为糖蛋白，如CA125、CA19-9、CA54/61 、CA15-3、OCA(ovarian cancer antigen)、OCAA(ovarian cystadenocarcinoma ass ociated antigen)、鳞状细胞癌抗原(squamous cell carcinoma antigen,SCCA)、NB/70K及 人乳脂球蛋白抗原(human milk fat globin,HMFG2)。CA125在卵巢癌的诊断、鉴别诊断尤其是在疗效评价、观察有无复发中具有重要意义。CA19-9及CA54/61在卵巢粘液性腺癌、子宫内膜癌可以升高，CA15-3在消化道肿瘤及部分浆液性卵巢癌可以升高。OCAA及OCA在卵巢上皮癌可升高。SCCA在宫颈癌、外阴癌中有较高的表达，并且与病情的进展有关，可用于监测鳞癌的临床过程。NB/70K在早期卵巢癌可以有50%的患者阳性，并且粘液性囊腺癌也可阳性。HMFG2在卵巢癌及子宫内膜癌有一定的阳性率。
　　3、酶及同功酶肿瘤标志物
　　肿瘤细胞由于其异常的生物代谢过程，蛋白质合成紊乱，使酶的种类及数量发生改变。肿瘤患者血浆中酶的变化，主要是肿瘤细胞增殖迅速，使得细胞的通透性增加或坏死引起酶的释放；或肿瘤浸润周围组织引起组织坏死或管道阻塞而使酶含量增高，因此，酶及同功酶可作为肿瘤标志物。妇科常用酶标志物有碱性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)、酸性磷酸酶(acid phosphatase,ACP)、乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)、谷胱甘肽转移酶( glutathione s-transferase,GST)、核糖核酸酶(ribonuclease,Rnase)、神经元特异性烯醇酶(neuron-specific enolase,NSE)等。在卵巢恶性肿瘤中以上酶类均可发生改变，LDH在卵 巢无性细胞瘤明显升高，其同功酶以LDH 1、2、3增高为主。此外，在宫颈小细胞癌及卵巢无性细胞瘤中，NSE均可升高。
　　4、激素及激素受体肿瘤标志物
　　肿瘤分泌的激素有原位激素及异位激素。肿瘤来自具有内分泌功能的组织，肿瘤细胞产生或分泌的激素含量异常，这类激素称为原位激素。肿瘤如来自正常情况下不分泌激素的组织或细胞，由于肿瘤的发生发展，使这些组织或细胞合成或分泌激素，这类激素为异位激素。分泌原位激素的妇科肿瘤主要有卵巢特异性间质细胞肿瘤，此类肿瘤保留了正常卵巢间质细胞的内分泌功能，包括分泌雌激素的卵泡膜细胞瘤、颗粒细胞瘤以及分泌雄激素的睾丸间质细胞瘤。??异位激素主要有宫颈小细胞癌分泌的促肾上腺皮质激素(ACTH)，子宫肌瘤分泌的促红细胞生成素。常用的激素受体有雌激素受体(ER)及孕激素受体(PR)，雌激素受体及孕激素受体可作为分化好、对激素治疗敏感的子宫内膜癌、卵巢癌、乳腺癌的指标。此外，尿促性腺激素片段(UGF)可作为卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌的标志物。
　　5、肿瘤相关物质标志物
　　肿瘤相关物质主要有脂类唾液酸(lipid associated sialic acid,LASA)、组织多肽抗原(ti ssue polypeptide antigen,TPA)、免疫抑制酸性蛋白(immunosuppressive acidic protein , IAP)。脂类唾液酸可用作卵巢腺癌的标志物，与CA125联合应用效果较好。TPA是广谱性的肿瘤增殖标志物，在卵巢癌、乳腺癌、消化道肿瘤、胰腺癌、肺癌均可升高。IAP可作 为卵巢癌及宫颈癌的标志物。
　　6、生长因子
　　肿瘤的发生及恶性增殖与某些生长因子的作用有关，如表皮生长因子(epidermal growth fa ctor,EGF)、转化生长因子(transforming growth factor,TGF)、血小板衍生性生长因子(pl atelet derivative growth factor,PDGF)、成纤维细胞生长因子(fibroblastic growth fa c tor,FGF)、胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor,IGF)等。目前研究较多的为表皮生长因子(EGF)及表皮生长因子受体(EGFR)。卵巢癌组织中EGFR的大量表达提示生物学行为高度恶性，病人的预后差。
　　7、病毒标志物
　　与妇科肿瘤有关的病毒主要为HPV(人乳头瘤病毒)，大量的研究证明HPV与宫颈癌的发生有关 ，其中以HPV16、18、31、33、35与CIN及宫颈癌的关系最为密切。HPV中E6/E7基因区的蛋白表达是HPV转化细胞的必备条件，E6/E7基因在肿瘤的形成过程中与癌基因及抑癌基因有协同作用，可通过激活基因H-ras或与抑癌基因p53或RB结合而使其失活，从而导致宿主细胞发生恶性转化。
　　8、基因标志物
　　肿瘤的基因标志物包括癌基因、抑癌基因及其表达产物。癌基因是指在细胞或病毒中存在的 、能诱导正常细胞转化、并使其获得一个或更多的新生物特性的基因。癌基因在正常细胞中以非激活状态存在，参与调节细胞的生长及分化。癌基因只有经过激活以后才变成致癌基因 ，癌基因的激活方式主要有基因突变、基因扩增和重排。目前发现的癌基因有100多种，与妇科肿瘤有关的癌基因主要有ras、c-myc、c-erbB-2、c-fms。抑癌基因是指能抑制细胞生长并能潜在抑制肿瘤形成的一类基因。抑癌基因在正常细胞中对细胞增殖起负调控作用。抑癌 基因通过基因缺失、突变而失去正常的抑癌功能。现已发现10余种抑癌基因，与妇科肿瘤有关的主要有p53、RB、p16。??目前的研究表明，卵巢肿瘤中K-ras、c-myc癌基因均有改变，c-erbB-2癌基因的扩增及过度表达可能与卵巢恶性肿瘤的预后有关。在子宫内膜癌中研究较多的是K-ras、c-erbB-2癌基因。 K-ras癌基因在子宫内膜非典型增生、子宫内膜癌中均有突变，认为是子宫内膜癌发生中的早期事件；c-erbB-2癌基因的过度表达是预后不良的标志。宫颈癌中变化较多的是c-myc、H -ras。在滋养细胞肿瘤中主要是c-myc、c-ras、c-fms。抑癌基因p53在卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌均有不同程度的突变及异常表达，并且是预后不良的指标。
　　前七类标志物为基因表型标志物，后一类为基因标志物。基因表型标志物多出现于癌的转化及进展阶段，由于肿瘤细胞的蛋白质代谢紊乱，产生异常的酶及同功酶、肿瘤相关抗原、胎儿及胎盘性抗原、激素及异位激素等，可作为一般临床诊断、判断疗效、观察复发的指标。肿瘤的基因标志物可出现在癌前阶段或癌的早期阶段，可用于早期诊断，但由于妇科肿瘤的基因研究起步较晚，未发现特异的基因，并且检测方法较为复杂，临床未广泛应用。随着分子生物学技术的发展以及实验技术的普及。

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